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中國藥典2020年版正式發(fā)行，其中9402“生物制品穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”內(nèi)容如下：
9402生物制品穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則
穩(wěn)定性試驗是貫穿于整個藥品研發(fā)、臨床、上市及上市后質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期制定的依據(jù)，為藥品的生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料、貯存、運輸條件等方面提供依據(jù)，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)。生物制品對溫度、濕度、光照等環(huán)境因素影響更為敏感，為保證其安全有效，避免失活或降解，必須根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗。
本指導(dǎo)原則適用于生物制品穩(wěn)定性研究設(shè)計和結(jié)果分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等， 還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應(yīng)的研究。
本指導(dǎo)原則的目的是規(guī)范生物制品穩(wěn)定性試驗研究與評價，以便更加全面、科學(xué)、有效地開展相應(yīng)工作。
1. 方案制訂
穩(wěn)定性試驗應(yīng)制訂產(chǎn)品穩(wěn)定性評價的詳細(xì)方案。該方案能支持產(chǎn)品建議的貯存條件和有效期。方案應(yīng)包含證明產(chǎn)品穩(wěn)定性的試驗類別、試驗樣品、試驗項目、試驗條件、試驗時間和結(jié)果分析等內(nèi)容。
2. 試驗類別
穩(wěn)定性試驗主要包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。
影響因素試驗是考察各種極端因素(如高溫、光照、反復(fù)凍融、振動、氧化、酸堿等相關(guān)條件)對產(chǎn)品的影響，目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。加速試驗是通過提高的溫濕度探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運 輸、貯存提供依據(jù)。長期試驗是在設(shè)定的貯存條件范圍內(nèi)進(jìn)行，其目的是為制定有效期提供依據(jù)。
3. 試驗樣品
可分為上市前和上市后試驗樣品，通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液等。對需要保存一定時間的中間產(chǎn)品也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
上市前穩(wěn)定性試驗的樣品至少應(yīng)為三批，上市后穩(wěn)定性試驗的樣品批數(shù)可根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、規(guī)模等因素確定。若發(fā)生會影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的變更應(yīng)取三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。
原液或中間產(chǎn)物盡量釆用與規(guī)?；a(chǎn)時相同材質(zhì)的容器和密閉系統(tǒng)；成品應(yīng)釆用與規(guī)?；a(chǎn)時相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)。其中不同批次的成品應(yīng)來自不同批次的原液。成品應(yīng)盡量使用臨近有效期的原液，模擬生產(chǎn)過程中的最長貯存條件。
原則上，不同規(guī)模生產(chǎn)、不同規(guī)格、不同包裝容器或密閉系統(tǒng)的產(chǎn)品，均應(yīng)分別開展穩(wěn)定性試驗。對于僅有裝量不同的同一品種進(jìn)行穩(wěn)定性試驗時，在充分論證樣品代表性的前提下，可通過合理的實驗設(shè)計選擇適宜的規(guī)格開展穩(wěn)定性研究。一般情況下最大裝量與最小裝量產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果可以代表其他規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗。
4. 試驗項目
生物制品穩(wěn)定性評價指標(biāo)較為復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)不同品種的成分特性開展穩(wěn)定性試驗工作。通常情況下，生物活性/效價測定是穩(wěn)定性試驗的關(guān)鍵指標(biāo)。在產(chǎn)品純度允許、有效成分明確的情況下，應(yīng)盡量使用適當(dāng)?shù)睦砘?、免疫化學(xué)方法對生物制品的活性成分進(jìn)行定量檢測。降解產(chǎn)物的分析也是穩(wěn)定性試驗的重要組成部分。
對于生物制品，很難用單一的穩(wěn)定性試驗分析方法或參數(shù)來反映生物制品穩(wěn)定性特征的全貌。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際情況，設(shè)計一系列合理的穩(wěn)定性試驗項目，對產(chǎn)品的各個階段進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，以確保能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性特征。
(1) 生物學(xué)活性/效價 生物學(xué)活性/效價是生物制品穩(wěn)定性試驗中的關(guān)鍵評價指標(biāo)。它是通過與參比物質(zhì)比較而獲得的生物學(xué)活性單位。穩(wěn)定性試驗中使用的參比物質(zhì)應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的參比物質(zhì)。某些生物制品的活性成分需要與另一種物質(zhì)結(jié)合之后才產(chǎn)生生物學(xué)活性，效價測定時，應(yīng)測定其活性成分與結(jié)合物的解離程度。
(2)純度 生物制品的純度應(yīng)釆用多種原理的分析方法 進(jìn)行綜合評估。在生物制品的穩(wěn)定性試驗中，純度檢測應(yīng)側(cè)重于檢測產(chǎn)品的降解/聚合情況。降解/聚合產(chǎn)物的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來制定。長期穩(wěn)定性試驗中，發(fā)現(xiàn)有該降解產(chǎn)物出現(xiàn)或已知降解產(chǎn)物含量變化超出限度時，如可行，應(yīng)對新的降解產(chǎn)物進(jìn)行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測純度的樣品，應(yīng)提出替代試驗方法，并證明其合理性
(3)其他 其他一些檢測項目也是生物制品穩(wěn)定性試驗中較為重要的方面，如含量、外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分、無菌檢査等。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的有效期內(nèi)也可能降解,若有跡象表明這些物質(zhì)的降解對藥品質(zhì)量有不 良影響時，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)測。穩(wěn)定性試驗中還應(yīng)考慮到包裝容器和密閉系統(tǒng)可能對樣品具有潛在的不良影響，在試驗設(shè)計過程中應(yīng)關(guān)注此方面。
5. 試驗條件
穩(wěn)定性試驗應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的自身特性對試驗條件進(jìn)行摸索和優(yōu)化。試驗條件應(yīng)該充分考慮到產(chǎn)品的貯存、運輸以及使用過程中可能遇到的條件，根據(jù)對各種影響因素的初步試驗，重點考察產(chǎn)品敏感的條件，制訂影響因素、加速和長期穩(wěn)定性試驗方案。
（1）溫度 影響因素試驗中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品失活、變性或發(fā)生降解并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度。加速穩(wěn)定性試驗的溫度條件一般介于長期與影響因素試驗之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于要求貯存條件的情況。長期穩(wěn)定 性試驗的溫度條件應(yīng)與實際要求的貯存條件相一致。
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品對溫度的敏感程度選擇合適的試驗溫度。擬常溫貯存的產(chǎn)品，長期試驗建議釆用的溫度為25℃±2℃或30℃±2℃,加速試驗建議釆用的溫度為40℃±2℃；擬冷藏貯存的產(chǎn)品，長期試驗建議釆用的溫度為5℃±3℃,加速試驗建議釆用的溫度為25℃±2℃；擬冷凍貯存的產(chǎn)品，長期試驗建議采用的溫度為-20℃±5℃,加速試驗建議采用的溫度為5℃±3℃或25℃±2℃。需要存儲在-20℃以下的產(chǎn)品，可根據(jù)其特點制定合適的試驗溫度。對有特殊溫度要求的產(chǎn)品，可制定其他試驗溫度。
（2）濕度 如能證明包裝容器與密閉系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性試驗可以省略；否則，應(yīng)開展相關(guān)試驗。
使用半滲透性容器包裝的產(chǎn)品需要考慮不同容積的包裝在不同濕度下對產(chǎn)品的影響。
（3）包裝容器與密閉系統(tǒng) 生物制品可能會與密閉系統(tǒng)相互作用而發(fā)生變化。通常應(yīng)考慮液體制劑與密閉系統(tǒng)的相 互作用，應(yīng)將樣品以倒立放置或水平放置、正立放置兩種情況進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，以確定密閉系統(tǒng)對產(chǎn)品的影響，原則上 液體制劑與密閉系統(tǒng)應(yīng)充分接觸，不同密閉系統(tǒng)的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。
如果產(chǎn)品為多次使用的包裝，應(yīng)模擬實際使用情況對樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，確保多次使用后產(chǎn)品的穩(wěn)定性仍符合 標(biāo)準(zhǔn)。
（4）反復(fù)凍融 對于需要冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物， 應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。
（5）運輸條件 生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，應(yīng)對產(chǎn)品的運輸條件進(jìn)行相應(yīng)的模擬試驗。穩(wěn)定性試驗時，應(yīng) 充分地考慮運輸路線、交通工具、運輸距離、運輸時間、裝載模式、外界環(huán)境以及運輸時可能遇到的最差條件。通過試 驗，應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評估產(chǎn)品在短暫地脫離擬定保存條件下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對于需要冷鏈運輸?shù)漠a(chǎn)品，應(yīng)盡可能對產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等制定相應(yīng)的要求。
（6）其他 對于需要復(fù)溶、稀釋的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)具體情況對使用過程中涉及的條件設(shè)計相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗，如某些情況下，根據(jù)產(chǎn)品特點設(shè)計對于光照、振動和氧化等條件的試驗。
6. 試驗時間
長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)設(shè)定合理的試驗時間點。如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在1年或1年以內(nèi)，穩(wěn)定性試驗原則上應(yīng)在前3 個月每月試驗1次，以后每3個月試驗1次。如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在1年以上，穩(wěn)定性試驗原則上應(yīng)在第1年每3個月試驗1次，第2年每6個月試驗1次，以后每年試驗1次。
在某些特殊的情況下，可靈活地調(diào)整試驗時間，例如基于初步的穩(wěn)定性試驗結(jié)果，可有針對性地對產(chǎn)品變化劇烈的 時間段進(jìn)行更密集的檢測。
原則上，長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)在GMP規(guī)定的存放時限內(nèi)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)參考長期 穩(wěn)定性試驗結(jié)果。加速和影響因素試驗應(yīng)盡可能觀察到產(chǎn)品不合格。
7. 結(jié)果分析
穩(wěn)定性試驗應(yīng)建立合理的結(jié)果評判方法和可接受的驗收標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對不同的考察項目分別進(jìn)行分析，并對產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)行綜合評估。
不同批次的相同項目穩(wěn)定性研究結(jié)果，建議采用統(tǒng)計學(xué)的方法對批間的一致性進(jìn)行判斷，應(yīng)具有較好的一致性。同一批產(chǎn)品在不同時間點采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢分析。
穩(wěn)定性試驗過程中，若試驗結(jié)果隨著試驗時間發(fā)生變化，則應(yīng)進(jìn)行合理的統(tǒng)計分析；若穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)表明產(chǎn)品質(zhì)量變化非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出有效期制定的合理性，則不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計分析，只要提供簡略的理由即可.
對于變更產(chǎn)品，若變更有可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，并與變更前規(guī)模生產(chǎn)樣品穩(wěn)定性歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。若可證明變更前后的穩(wěn)定性試驗具有可比性，可將穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行橋接。 應(yīng)通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的貯存條件和有效期(保存期)，并根據(jù)產(chǎn)品的特性制定各個指標(biāo)可以接受的最大変化范圍.以確保在整個有效期內(nèi)產(chǎn)品的安全有效。
萬泰在西，百濟(jì)在北，蘭貝石在這里
